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【学术荟萃】蔡军:肠道菌群与心血管疾病关系的研究进展

2019-10-25 23:03  作者:admin  
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  【学术荟萃】蔡军:肠道菌群与心血管疾病关系的研究进展 蔡军中国医学科学院阜外医院主任医师,博士生导师。 目前担任中国医学科学院阜外医院高血压.... 人体内定植着超过 100 万亿的微生物。 从某种程度上 来说,人类就是包含着人自身的细胞和微生物的“超级生物 体” ,人体和微生物的基因共同影响着人体的代谢及炎性反 应特征。在位于肠道的众多种类的微生物中,只有极少数能 被分离培养。宏基因组测序和代谢组学分析能帮助人们更好 地研究和了解肠道菌群的结构和功能、宿主与肠道菌群的相 互作用以及肠道菌群与某些特定疾病的发展相关的可能途 径。本文将对肠道菌群和心血管疾病之间的关系的最新研究 进展进行概述。 1 肠道菌群与冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉粥 样硬化性心脏病是临床上最常见的心血管疾病之一,极大地 危害着人类的健康。其最主要的病变机制是冠状动脉血管发 生动脉粥样硬化。大量的临床和基础的研究通过不同的方法, 在不同的方面揭示了肠道菌群与动脉粥样硬化之间的相互 作用及潜在的作用机制。1.1 慢性感染和炎性反应 炎性反应在动脉粥样硬化性疾病的发生和发展中起着 十分重要的作用。感染与动脉粥样硬化之间的关系长期以来 备受关注,但是目前的研究却缺乏共识。一些研究表明,传 染性病原体,如幽门螺杆菌等,可能会通过破坏血管内皮功 能及引起全身免疫反应等机制加速动脉粥样硬化,而其它一 些研究则得出相反的结论。应用抗生素是否对冠状动脉性心 脏病的患者有积极的作用,临床试验的结果也存在争议。 1.2 肠道微生物的代谢产物 动脉粥样硬化的患者与健康人群的肠道菌群结构存在 着明显的差异。通过分析血浆、粪便和尿液等提取液中不同 的生物代谢产物,不仅可以了解人类和肠道菌群之间共生关 系,还能了解肠道菌群和人体疾病之间的关系。 1.2.1 氧化三甲胺 ( trimethylamine N-oxide, TMAO) : 富含磷脂酰胆碱,胆碱和左旋肉碱等成分的食物经胃肠道消 化吸收转化为三甲胺( trimethylamine,TMA) ,三甲胺进 一步氧化生成氧化三甲胺( TMAO) 。 肠道微生物生成的 TMAO 等生物活性代谢产物会加快 动脉粥样硬化发展,促进心血管事件的发生。研究人员对 3 种食物中脂质磷脂酰胆碱的代谢产物(胆碱、 TMAO 和甜 菜碱)进行研究,发现其与心血管疾病发生的风险呈剂量依 赖的相关性。 动脉粥样硬化的易感小鼠 ( C57BL/6J ApoE -/-) 体内的巨噬细胞清道夫受体增加,造成胆固醇在细胞内的堆 积,增加泡沫细胞的形成,进而引起动脉粥样硬化。相反, 通过应用广谱抗生素来抑制肠道菌群可以减缓动脉粥样硬 化的发展。此外,通过进行盲肠微生物移植可以改变食物诱 导的 TMAO 的产生和动脉粥样硬化易感性。不仅是动物实 验,对人群的观察结果同样说明了 TMAO 在动脉粥样硬化 中的作用。对接受择期冠状动脉造影检查的患者进行 3 年 的随访发现,368899.com,人体 TMAO 水平的升高可增加主要不良心血 管事件 ( major adverse cardiovascular events, MACEs) 的发生率[6]。这些结论随后被证实在不同人种的人群中同样 成立。 左旋肉碱在红肉中含量丰富。摄入人体的左旋肉碱也是 通过肠道菌群的代谢进一步产生 TMAO。 然而研究表明, 在 那些血浆左旋肉碱的水平升高的患者中,只有同时存在 TMAO 水平升高者, 其心血管疾病和 MACEs 的发生率才会 增加。在小鼠试验中证实,三甲胺丁内脂是左旋肉碱经肠道 菌群代谢后形成的最主要的中间产物,它进一步在肝脏中转 化为 TMA。黄素单氧酶( flavin mono-oxygenase,FMO) 家族, 尤其是 FMO3, 参与将 TMA 转化为 TMAO 的过程。 在胆固醇喂养的小鼠中,敲除 FMO3 可以改变胆汁脂质的 分泌,同时降低肠道对胆固醇的吸收及肝脏产生氧化甾醇和 胆固醇酯水平,刺激巨噬细胞加速胆固醇的逆向转运,从而 调控了胆固醇的平衡。 在胰岛素抵抗的小鼠中, 敲除 FMO3 可以抑制代谢调控的关键转录因子 FoxO1,从而彻底地阻 止高血糖症、高脂血症和动脉粥样硬化的发展。 胆碱在微生物的作用下转化为 TMA,在转化过程中需 要胆碱 TMA 裂合酶的参与。 该酶的活性与 CutC 和 CutD 关系密切。在高胆碱或高左旋肉碱饮食的小鼠中,应用模拟 胆碱结构的 3,3-二甲基-1-丁醇,可以抑制不同的微生物 TMA 裂解酶,从而减少 TMA 和 TMAO 的产生。 1.2.2 胆汁酸代谢: 肠道菌群通过影响胆汁酸代谢来影 响动脉粥样硬化。胆汁酸是一种两亲性分子,它在肝脏内由 胆固醇合成,通过与胆汁酸受体结合来调节血脂水平,进而 影响动脉粥样硬化的发生和发展。在胃肠道的各种细菌和古 细菌中均存在微生物胆汁盐水解酶(microbial bile salt hydrolas, BSH),其活性存在差异,不同的 BSH 等位基 因可能对体内胆汁新陈代谢和其下游反应有着不同的影响。 在无菌小鼠胃肠道的克隆细菌 BSH 的表达可显著改变小 鼠的血浆胆汁酸谱及局部和系统的基因表达谱,从而调节包 括脂代谢(Pparγ, Angptl4)、 胆固醇代谢(Abcg5/8)、胃肠道 内稳态(RegIIIγ)及昼夜节律(Dbp, Per1/2)等的信号通路。在 拥有正常肠道菌群的传统方法喂养的小鼠中,提高其 BSH 活性可以显著降低动脉粥样硬化的危险因素,包括体重增加、 血清胆固醇水平和肝脏甘油三酯水平。 1.2.3 其他代谢产物:原儿茶酸( protocatechuic acid , PCA)和 GlcNAc-6-P: 花青素广泛存在于各种有色的水果 和蔬菜中。开奖结果,花青素能为人体的健康带来多种益处,它的抗动 脉粥样硬化作用备受人们关注。实际上,在人体中真正发挥 作用的可能是花青素的微生物代谢产物。 PCA 约占人体摄 取的葡萄糖苷花青素的 73%, 它可以通过抑制 C-Jun 氨基 末端激酶和 P38-丝裂原活化蛋白激酶的激活,中断 CD40 诱导的内皮细胞的活化和凋亡,影响 miRNA-10b-ABCA1/ABCG1-胆固醇外流的级联反应,从而 起到抗动脉粥样硬化的作用。动脉粥样硬化相关的基因的表 达也会受到 PCA 的调节,包括氧化应激相关的 AOX1、 CYP2E1 或 TXNIP,粘附分子 JAM-A,血管生成相关的血 管内皮生长因子受体 2 等。 最近的一项研究,综合应用代谢组学和宏基因组学的方 法对 59 例冠心病患者和 43 名健康对照者的血浆和尿液 样本进行分析, 发现了包括 GlcNAc-6-P 和甘露醇等的一些 其他的代谢产物的重要作用。通过分析肠道微生物的种类和 其代谢产物的功能水平之间的关联,发现了梭状芽胞杆菌 HGF2 与 GlcNAc-6-P 之间,梭状芽胞杆菌 HGF2、链球 菌 M143、链球菌 M334 与甘露醇之间的密切关联。 以上 这些肠道菌群的代谢产物及代谢途径充分地向我们揭示了 其在动脉粥样硬化发生发展中起到的重要作用。 2 肠道菌群与高血压 高血压病作为脑卒中及冠心病发 病和死亡的主要危险因素和最常见的心血管疾病之一,一直 以来都是研究的热点。近年来,随着研究的不断深入,肠道 菌群稳态失调在高血压病的发生和发展中的作用越来越受 到关注。一些研究结果甚至暗示通过对肠道微生物群进行干 预,可能对高血压具有治疗潜力。 2.1 肠道菌群稳态失调 大量研究表明,肠道菌群稳态失调与高血压之间具有直 接的相互关联性。 在一项研究中,对自发性高血压和血管 紧张素 II 灌注的大鼠模型的粪便样本进行分析发现,两组 高血压大鼠模型均存在肠道菌群稳态的失调。应用同样的分 析方法对一小组正常血压( 119±2 mmHg; n=10)和高收 缩压(144±9 mmHg; n=7)的患者进行研究,提示该组患者 也存在肠道菌群稳态的失调。这种肠道菌群稳态的失调表现 为:厚壁菌门与拟杆菌门( F/B)的比例增加,微生物的丰 富性也显著降低;产生醋酸盐、丁酸盐的肠道细菌数目显著 减少,而产生乳酸盐的细菌数目显著增加。此外,二甲胺四 环素可以引起厚壁菌门与拟杆菌门比例回落,在降低血压的 同时,矫正了肠道菌群的稳态失调。 另一项研究揭示了肠道菌群与血压调节之间存在的密 切关系。在高盐饮食诱导大鼠的高血压模型中,人们应用 16S rRNA 基因测序的技术对盐敏感性与盐抵抗性大鼠的 盲肠样本进行了研究,比较它们肠道微生物群落结构特征之 间的差异。在高盐饮食条件的诱导下,在盐敏感性大鼠中, 拟杆菌门的丰度和数目较盐抵抗大鼠显著增加;拟杆菌门中 的 S24-7 菌科的丰度和厚壁菌门中韦荣球菌科的丰度, 在盐 敏感大鼠中均高于盐抵抗大鼠 。 2.2 短链脂肪酸 ( short chain fatty acids, SCFAs)短链 脂肪酸是肠道微生物发酵代谢产生的终产物 能够吸收 进入体循环,主要包括醋酸盐,丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪 酸存在两个主要受体,嗅觉感受器受体 Olfr78 和 G 蛋白 偶联受体 Gpr41,这两种受体在短链脂肪酸的调控下,产生 相互拮抗的作用。嗅觉感受器受体 Olfr78 激活后促进血压 显著上升,而 G 蛋白偶联受体 Gpr41 激活后可降低血压。 在结肠,肾脏,交感神经系统及血管等多种组织和细胞中被 表达的 G 蛋白偶联受体 Gpr41,会影响血压及体重增加。 而肾小球旁器上表达的嗅觉感受器受体 Olfr78 介导了肾素 释放。应用抗生素后,嗅觉感受器受体 Olfr78 敲除小鼠的 肠道菌群的总体生物量减少,血压也随之升高;而野生型小 鼠则没有这种改变。这表明,肠道菌群对与血压的影响和调 节作用可能是基于遗传学的改变。 2.3 阻塞性睡眠呼吸暂停 ( obstructive sleep apnea, OSA) 近期一项研究发现,当给予大鼠正常饮食条件时,阻塞 性睡眠呼吸暂停模型对动物的血压并没有有影响。当给予高 脂饮食诱导后,阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠模型的血压在 7d 后增加 24 mmHg, 14d 后增加 29 mmHg。 该研究还发现, 在高脂饮食诱导下的阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠模型中,其肠 道内产生短链脂肪酸丁酸盐的细菌数目显著减少。将给予高 脂饮食的阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠模型作为粪菌移植的供 体,移植给正常饮食的血压正常的阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠 后,引起了受体大鼠血压明显升高。这一研究结果表明,肠 道菌群稳态失调可能是阻塞性睡眠呼吸暂停诱发高血压的 直接致病因素。 2.4 干预措施 多项人类的临床研究证实了食用益生菌在血压调控方 面的作用。一项荟萃分析结果显示,与对照组相比较,食用 益生菌的人群收缩压和舒张压分别降低了 3.6 ±2.9 mmHg ( 95% CI)和 2.4±1.5 mmHg( 95%CI) 。益生菌的降压 作用在一定程度上间接支持了肠道微生物与高血压可能存 在的因果关系。同样,有病例报道指出,抗生素治疗可产生 持续数月的降低血压的作用,说明抗生素可能启动了潜在的 血压调节机制。对行包括 Roux-en-Y 胃旁路术或结肠切除 术的患者的研究显示,术后其出现高血压的情况明显减少, 甚至会出现低血压,提示肠道菌群可能在其中起到了一定的 作用。关于益生菌和抗生素对高血压的缓解效果目前只是初 步的实验结果,在临床上想要真正实现通过摄取益生菌和应 用抗生素来降血压,尚需大量前期研究证实,但其向我们所 展示的治疗前景的确让人十分期待。 3 肠道菌群与心力衰竭 心力衰竭是各种类型的心血管 疾病最终的共同转归,也是心血管疾病中最难解决的问题之 一。心力衰竭的患者存在肠道菌群的改变,且前文提到的肠 道菌群的代谢产物氧化三甲胺( TMAO) 的水平,在心力 衰竭患者中也有一定的意义。3.1 肠道菌群移位 慢性心力衰竭的患者存在肠缺血,肠道粘膜遭到破坏, 肠道内微生物的成分发生改变,导致其进入血液循环的代谢 产物也相应改变。这个过程可能会引起全身的炎症反应,使 慢性心衰患者出现营养不良和恶病质。最近发表的一项研究, 分析了 60 例营养良好的轻度较稳定的心衰患者及中重度 患者,对受试者的粪便进行培养分析发现,与健康对照组相 比, 慢性心衰患者体内的空肠弯曲菌、 志贺氏菌、 沙门氏菌、 小肠结肠炎耶尔森菌和念珠菌等致病菌数量显著增多。而且 肠道通透性与右心房压力和 C 反应蛋白水平正相关, 提示菌 群移位加重慢性心衰程度。 3.2 TMAO 心衰患者的血浆 TMAO 水平升高,而较高的 TMAO 水 平预示着长期死亡风险增加,且与传统心血管危险因素及心 肾功能指标一样,是一个独立危险因素。 TMAO 水平在急 性及慢性心力衰竭患者中均有一定的意义。 在一项纳入 720 例稳定心衰患者的研究中, 入选患者平均 TMAO 为 5.0 μmol/L, 高于无心衰患者( 3.5μmol/L; p 4 结论 大 量的研究结果证实,肠道菌群参与冠状动脉粥样硬化性心脏 病、高血压和心力衰竭等疾病的发生和发展,甚至在其中起 重要作用。这些心血管疾病反过来也影响着肠道菌群的结构 和功能。除了传统的培养方法,宏基因组和代谢组学这些更 先进的技术成为研究人类肠道菌群的重要手段。大量的研究 观察到了肠道菌群与心血管疾病之间的关系并提出各种潜 在的作用机制,特别是代谢途径等机制。更好的理解人类肠 道菌群和其自身的关系,可以在目前临床传统药物治疗的基 础上为心血管疾病患者提供更多的潜在的治疗方法,如调整 饮食,益生菌和抗生素的合理应用,甚至粪便移植等;为数 量众多的心血管疾病患者在预防和治疗上带来更多的可能 性。 作者:王燕 蔡军

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